Microbiote : les mécanismes en détail

Cette page complète l’article « Comment nos bactéries intestinales parlent à notre corps ». Elle reprend, pour les lecteurs qui le souhaitent, les mécanismes biologiques résumés dans la partie « Pour aller plus loin » de l’article, dans le même ordre.

Le butyrate et l’oxygène du côlon

En fermentant les fibres alimentaires, les bactéries du côlon produisent du butyrate, le carburant préféré des cellules du côlon, dont il couvre 60 à 70 % des besoins en énergie. Mais le butyrate est aussi essentiel pour préserver l’environnement de nos bonnes bactéries. Il active dans les cellules de la paroi un récepteur, PPARγ, qui a deux effets. D’une part, les cellules brûlent davantage de graisses et consomment pour cela l’oxygène qui diffuse depuis le sang, ce qui maintient le côlon pauvre en oxygène. D’autre part, elles fabriquent moins de nitrates.

Lorsque les bactéries productrices de butyrate se raréfient (entre autres du fait d’une alimentation pauvre en fibres ou de traitements antibiotiques), ce mécanisme se dérègle. L’oxygène et les nitrates s’accumulent. Ils favorisent des bactéries potentiellement inflammatoires de la famille des entérobactéries (dont Escherichia coli) qui, contrairement aux bonnes bactéries habituelles du côlon, savent utiliser l’oxygène et les nitrates pour respirer. Celles-ci prolifèrent, occupent l’espace, et sont effectivement présentes dans les maladies inflammatoires de l’intestin, le cancer colorectal, l’obésité et le diabète. À l’inverse, des producteurs de butyrate comme Faecalibacterium prausnitzii y sont souvent diminués. Un déséquilibre en entretient donc un autre.

Comment le système immunitaire fait connaissance avec nos bactéries

Les plaques de Peyer sont des amas de follicules lymphoïdes logés dans la paroi de l’intestin grêle, surtout dans sa dernière portion, l’iléon. Chez l’humain, on en compte d’une centaine à plus de deux cents ; leur nombre culmine à l’adolescence puis diminue avec l’âge. Elles font partie du tissu lymphoïde associé à l’intestin (en anglais gut-associated lymphoid tissue, GALT), qui comprend aussi des milliers de petits follicules isolés répartis dans la paroi de l’intestin grêle et du côlon.

Au-dessus de chaque plaque, la paroi intestinale change de nature. Ce « dôme » contient peu de cellules productrices de mucus, et le mucus y est plus fin. On y trouve surtout les cellules M (de l’anglais microfold, « micro-replis »), ainsi nommées parce que leur surface porte de courts replis au lieu de la bordure en brosse dense des entérocytes. Les entérocytes absorbent des nutriments ; les cellules M, elles, transportent des particules entières. Elles capturent à leur surface des bactéries, des virus ou des fragments alimentaires et leur font traverser la cellule, à l’intérieur de petites vésicules, sans les détruire : c’est la transcytose. Certaines bactéries sont reconnues par un récepteur spécifique des cellules M, la glycoprotéine 2 (GP2), qui se lie aux filaments (fimbriae) de leur surface.

Sur sa face profonde, la cellule M forme une poche où attendent des cellules immunitaires. La suite se déroule en plusieurs étapes :

Présentation. Des cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire, récupèrent les bactéries livrées par les cellules M, les découpent et en présentent des fragments aux lymphocytes T et B du follicule.
Le choix du régime. L’environnement du dôme — riche en acide rétinoïque, dérivé de la vitamine A, et en TGF-β — oriente les lymphocytes T vers un programme régulateur plutôt qu’agressif. Le même signal déclenche chez les lymphocytes B la fabrication d’IgA. Tolérer et se défendre ne sont donc pas deux options opposées : la voie qui installe la tolérance fabrique du même geste l’outil qui maintiendra les bactéries à distance.
Fabrication des IgA. Les lymphocytes B activés se spécialisent dans la production d’IgA. Ils quittent la plaque de Peyer, transitent par les ganglions lymphatiques du mésentère et la circulation sanguine, puis reviennent s’installer dans toute la paroi intestinale : c’est le homing, ou « retour au bercail ». Ils y deviennent des plasmocytes producteurs d’IgA.
Sécrétion. Ces IgA sont transportées à travers les cellules de la paroi par un récepteur spécialisé, le récepteur des immunoglobulines polymériques, puis déversées dans le mucus et la lumière intestinale. Un adulte en produit plusieurs grammes par jour, davantage que tous les autres anticorps réunis.
Exclusion sans inflammation. Les IgA sécrétoires sont formées de deux anticorps liés, ce qui leur donne quatre sites de fixation. Elles agglutinent ainsi les bactéries en amas. Elles enchaînent aussi les bactéries qui se divisent à leurs cellules filles, ce qui piège une population en expansion sous forme de grappes. Leur pièce sécrétoire, riche en sucres, les ancre dans le mucus. Enfin, elles masquent les adhésines et les flagelles qui permettent aux bactéries d’approcher la paroi et de s’y fixer. Les bactéries ainsi neutralisées sont évacuées avec le contenu intestinal. Contrairement à d’autres anticorps, les IgA n’activent pratiquement pas les mécanismes inflammatoires : c’est l’exclusion immunitaire. Elles contribuent aussi à façonner la composition du microbiote, en favorisant l’installation de certaines espèces dans le mucus.
Le mucus comporte d’ailleurs deux étages, et les IgA n’en occupent qu’un. La couche externe, lâche, est colonisée : c’est là qu’elles travaillent. La couche interne, dense et collée à la paroi, est normalement stérile — elle est tenue par d’autres molécules, des peptides antibactériens fabriqués par des cellules spécialisées de la paroi, les cellules de Paneth. Deux étages, deux mécanismes : c’est leur défaillance conjointe que l’on retrouve dans la maladie de Crohn.

Les cellules M ne sont pas la seule porte d’entrée. Des cellules dendritiques glissent de longs prolongements entre les cellules de la paroi pour « goûter » directement le contenu intestinal, et les cellules à mucus peuvent elles aussi transférer des antigènes. Les ganglions lymphatiques du mésentère jouent enfin le rôle de pare-feu : les bactéries commensales qui y sont transportées par les cellules dendritiques n’atteignent normalement pas le reste de l’organisme.

Revers de la médaille : cette porte d’entrée est exploitée par certains agents pathogènes (salmonelles, shigelles, yersinies, certains virus), ainsi que par les prions, pour franchir la barrière intestinale.

Le microbiote oriente également l’équilibre entre deux familles de lymphocytes T aux rôles opposés :

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) freinent l’inflammation et assurent la tolérance vis-à-vis du microbiote et des aliments. Le butyrate issu de la fermentation des fibres favorise leur formation dans le côlon, tout comme certaines bactéries du groupe des Clostridia. On retrouve ici un lien direct entre alimentation, microbiote et immunité.
Les lymphocytes Th17 produisent des signaux inflammatoires utiles contre les bactéries et les champignons pathogènes, mais ils sont impliqués, en excès, dans les maladies auto-immunes. Chez la souris, une bactérie filamenteuse qui adhère à la paroi de l’iléon, au contact des plaques de Peyer, suffit à les induire — alors même qu’elle est inoffensive, et que la réponse qu’elle provoque renforce la barrière au lieu de l’agresser. Le contact étroit avec la paroi décide donc du type de réponse, non du verdict « ami » ou « ennemi ».

Cette éducation se joue surtout tôt dans la vie. Chez la souris, l’absence de microbiote pendant une « fenêtre » précoce entraîne des anomalies immunitaires qui persistent même après une colonisation tardive. Cette fenêtre a été précisée ces dernières années : elle correspond au sevrage, lorsque la flore se diversifie. On y a identifié une population particulière de cellules présentatrices, apparentées à celles qui éduquent les lymphocytes dans le thymus, et dont l’activité, maximale à ce moment, installe la tolérance aux bactéries de la flore. C’est l’un des arguments de l’hypothèse dite « des vieux amis » : la disparition de microbes avec lesquels nous avons évolué priverait notre système immunitaire d’une partie de son éducation, et contribuerait à la hausse des allergies et des maladies auto-immunes dans les pays industrialisés.

L’axe intestin–cerveau : les voies du dialogue

Voici les principales voies par lesquelles l’intestin et son microbiote informent le cerveau, telles qu’on les comprend aujourd’hui, en grande partie grâce aux travaux chez l’animal :

Les « entérosynes » : des messages pour le « deuxième cerveau ». Cette notion récente désigne des molécules produites dans l’intestin, par les cellules de sa paroi, par ses cellules immunitaires ou par les bactéries elles-mêmes, qui ont en commun d’agir sur les neurones logés dans la paroi intestinale, le fameux « deuxième cerveau ». Ces neurones transmettent ensuite l’information au cerveau par voie nerveuse. Chez le diabétique, le duodénum se contracte trop, ce qui accélère l’absorption du sucre et envoie des signaux perturbés au cerveau. Chez la souris, une fibre (l’oligofructose) modifie le microbiote, ce qui augmente la production par les cellules du côlon d’une molécule lipidique, le 12-HETE. Celle-ci agit sur ces neurones, normalise les contractions et améliore la glycémie. Des taux réduits de cette molécule ont été retrouvés chez des patients diabétiques.
Le nerf vague : une ligne directe. Ses terminaisons, dans la paroi intestinale, captent les messages des cellules hormonales et des neurones entériques. Chez la souris, une bactérie lactique (Lactobacillus rhamnosus) réduit les comportements anxieux et modifie, dans le cerveau, les récepteurs d’un neurotransmetteur apaisant, le GABA ; ces effets disparaissent si l’on sectionne le nerf vague. Ce nerf pourrait aussi servir de voie de propagation à la maladie de Parkinson : la protéine anormale qui s’accumule dans le cerveau des malades, l’alpha-synucléine, apparaît parfois d’abord dans les neurones de l’intestin. Au Danemark, les personnes dont le nerf vague avait été sectionné pour soigner un ulcère avaient un risque plus faible de développer la maladie des décennies plus tard, un résultat qui reste discuté.
Les hormones intestinales : la voie de l’appétit. Le GLP-1 et le peptide YY, dont la sécrétion est stimulée par les acides gras à chaîne courte et les acides biliaires secondaires, agissent sur les centres de l’appétit du cerveau (hypothalamus et tronc cérébral), directement ou par le nerf vague. Les médicaments qui imitent le GLP-1, utilisés contre le diabète et l’obésité, exploitent cette voie.
La sérotonine et le tryptophane : une compétition. Environ 90 % de la sérotonine du corps est fabriquée par des cellules de la paroi intestinale, et des bactéries du groupe des Clostridia en stimulent la production. Cette sérotonine règle la motricité de l’intestin mais ne passe pas dans le cerveau, qui fabrique la sienne à partir du tryptophane apporté par le sang. Or l’inflammation détourne le tryptophane vers la voie de la kynurénine (voir plus bas « Les dérivés du tryptophane ») : il en reste moins pour la sérotonine, et certains produits de cette voie sont toxiques pour les neurones. Ce déséquilibre est observé dans la dépression.
Les acides gras à chaîne courte : une protection pour le cerveau. Chez des souris élevées sans bactéries, la barrière qui protège le cerveau laisse passer davantage de molécules, et les cellules immunitaires du cerveau, la microglie, restent immatures. Apporter des bactéries productrices de butyrate, ou les acides gras à chaîne courte eux-mêmes, corrige ces deux anomalies.
La voie immunitaire : quand l’inflammation monte au cerveau. Les fragments bactériens qui franchissent une barrière intestinale fragilisée (voir « Quand la barrière intestinale fuit ») déclenchent la libération de signaux inflammatoires, les cytokines. Le cerveau les perçoit et y répond par un « comportement de malade » : fatigue, perte d’appétit, repli sur soi, humeur basse. Une inflammation de bas grade est d’ailleurs retrouvée chez une partie des personnes déprimées. Les lymphocytes éduqués dans l’intestin peuvent aussi rejoindre le système nerveux : chez des souris prédisposées à une maladie proche de la sclérose en plaques, la maladie ne se déclare pas en l’absence de microbiote.
Du cerveau vers l’intestin : le stress. Par le cortisol et le système nerveux sympathique, le stress ralentit ou accélère le transit, réduit le mucus, augmente la perméabilité intestinale et modifie le microbiote. La noradrénaline libérée dans l’intestin favorise même la croissance de certaines bactéries pathogènes. Le cercle peut ainsi se refermer : stress, intestin perméable, inflammation, et retour au cerveau.

La plupart de ces mécanismes sont solidement établis chez l’animal. Chez l’humain, on dispose surtout d’associations : il reste à montrer, par des études suivant des personnes dans le temps et par des essais contrôlés, que modifier le microbiote améliore réellement l’humeur ou protège le cerveau.

Les messagers bactériens

Nos bactéries vivent pour l’essentiel dans le contenu de l’intestin et dans la couche externe du mucus qui tapisse sa paroi. La couche de mucus la plus proche des cellules est, elle, quasiment dépourvue de bactéries. Le dialogue se fait donc par des molécules qui traversent cette frontière dans les deux sens :

de l’intestin vers l’organisme : des molécules produites ou transformées par les bactéries diffusent à travers le mucus, puis agissent sur des récepteurs à la surface ou à l’intérieur des cellules de la paroi. Certaines passent ensuite dans le sang et rejoignent le foie, puis le reste du corps.
de l’organisme vers l’intestin : le foie déverse la bile dans l’intestin, et les cellules de la paroi sécrètent du mucus et diverses substances. Ces molécules sont modifiées par les bactéries, puis renvoyées vers l’organisme.

Citons plusieurs familles de messagers qui empruntent ces circuits :

Les acides biliaires : un aller-retour entre le foie et l’intestin. Fabriqués par le foie à partir du cholestérol, ils sont stockés dans la vésicule biliaire puis déversés dans l’intestin à chaque repas pour aider à digérer les graisses. Environ 95 % sont réabsorbés à la fin de l’intestin grêle et retournent au foie par la veine porte : c’est le cycle entéro-hépatique, qui se répète plusieurs fois par jour. La petite fraction qui atteint le côlon y est transformée par les bactéries en acides biliaires « secondaires ». Ceux-ci agissent sur des récepteurs de la paroi intestinale, qui libère alors des hormones de satiété. Une partie est aussi réabsorbée et agit à distance, sur le foie, les muscles, le tissu graisseux ou le système nerveux, comme de véritables hormones. Une étude chez des centenaires japonais suggère que leur microbiote produit des acides biliaires particuliers, qui pourraient contribuer à leur résistance aux maladies liées à l’âge.
Le système endocannabinoïde : des messagers humains… et leurs imitations bactériennes. Ce système de signalisation, qui doit son nom aux récepteurs sur lesquels agit le cannabis, régule l’appétit, le stockage des graisses et la perméabilité intestinale. Ses principaux messagers, les endocannabinoïdes, sont fabriqués à la demande par nos propres cellules (paroi intestinale, tissu graisseux, foie) à partir des lipides de leurs membranes. Le microbiote influence cette fabrication : chez des souris élevées sans bactéries, le système endocannabinoïde de l’intestin est profondément perturbé, et l’apport d’un microbiote normal le rétablit en une semaine. Certaines bactéries vont plus loin : elles produisent elles-mêmes des molécules qui imitent nos endocannabinoïdes et activent les mêmes récepteurs. Le dialogue fonctionne donc dans les deux sens. Chez la souris, transférer le microbiote d’un animal dont le système endocannabinoïde est déréglé suffit à reproduire une partie de ses anomalies métaboliques.
Les dérivés du tryptophane : de l’assiette à la cellule. Le tryptophane est un acide aminé apporté par les protéines de notre alimentation. Plus de 90 % sont absorbés par l’intestin grêle et servent d’abord à fabriquer nos propres protéines. La fraction qui est dégradée l’est principalement par la voie dite de la kynurénine, dans le foie. Environ 5 % atteignent le côlon. Environ 5 % atteignent le côlon. Là, certaines bactéries le transforment en molécules (indoles) qui traversent le mucus et pénètrent dans les cellules de la paroi. Elles y activent un récepteur interne (AhR), qui renforce la barrière intestinale et stimule des cellules immunitaires anti-inflammatoires. Cette production est réduite dans le syndrome métabolique et la maladie cœliaque.

Bactéries vedettes, molécules nocives et bactéries détoxifiantes

Certaines bactéries produisent des molécules qui leur sont propres. Akkermansia muciniphila, qui vit dans le mucus intestinal, améliore le métabolisme chez la souris et, dans un premier essai chez l’humain, chez des volontaires en surpoids. Fait étonnant, la bactérie pasteurisée, donc tuée, est aussi efficace que la bactérie vivante : c’est une protéine de son enveloppe qui semble agir. Akkermansia et Faecalibacterium prausnitzii font aujourd’hui partie des « probiotiques de nouvelle génération » : des bactéries issues de notre propre flore, testées comme traitements. La metformine, médicament de base du diabète, augmente d’ailleurs l’abondance d’Akkermansia.

À l’inverse, le microbiote peut aussi produire des molécules nocives :

la triméthylamine N-oxyde (TMAO) : les bactéries transforment la choline et la carnitine (abondantes dans la viande rouge et les œufs) en triméthylamine, que le foie convertit en TMAO. Celui-ci est associé à l’athérosclérose et au risque cardiovasculaire ;
la colibactine, une toxine fabriquée par certaines souches d’Escherichia coli, qui endommage l’ADN des cellules du côlon et favorise le cancer colorectal ;
de l’alcool, fabriqué dans l’intestin par certaines souches de Klebsiella pneumoniae, qui pourrait expliquer des stéatoses hépatiques chez des personnes qui ne boivent pas ;
l’imidazole propionate, produit à partir d’un acide aminé (l’histidine), qui perturbe l’action de l’insuline et se trouve augmenté chez les diabétiques.

Mais le microbiote sait aussi neutraliser des composés nocifs venus de notre alimentation. C’est le cas des produits de glycation, formés lors de la cuisson à haute température (grillades, fritures, aliments ultra-transformés). Ils sont associés au diabète et au cancer colorectal, notamment parce qu’ils fragilisent la barrière intestinale. Certaines bactéries savent les dégrader, et certaines les convertissent même en butyrate, transformant ainsi un composé indésirable en molécule protectrice.

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